Нейрональный цероид-липофусциноз.
Под термином «нейрональный цероид-липофусциноз» скрывается группа клинически и генетически гетерогенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся внутриклеточным накоплением автофлюорисцирующих липопигментов в различных ультраструктурных локусах.
Некоторые «синонимы» ряда заболеваний данной группы: болезнь Баттена, болезнь Перри, Шпильмейера-Шоенгрена болезнь, болезнь Бельшовского, болезнь Куфтса, болезнь Сантавуори-Халтиа.
Первое упоминание о данном заболевании появилось в 1826 году, и принадлежит Stengel, описавшему первых 4 пациентов-сибсов из Норвегии. Первое клинико-патологическое описание принадлежит Batten от 1903 года, он же охарактеризовал NCL как «семейную нервно-мышечную дегенерацию». Также, Batten был первым, кто дифференцировал NCL и болезнь Тея-Сакса в 1914 году. примерно в это же время Vogt, Spielmeyer, Bielschwsky и Kufs также описывали пациентов старшего возраста с симптомами, сходными с описанными Batten. В1939 году Klenk отмечает возрастание содержания ганглиозидов у больных с «ювенильной амавротической идиотией» (раннее устаревшее название NCL, получишей в далнейшет такое название из-за того, что автофлюорисцирующие липопигменты напоминали цероид и липофусцин) В 1959 году Koppang были описаны несколько коренных жителей Англии, с фенотипом, характерным для пациентов с NCL. Первоначально считалось, что NCL – аутосомно-рецессивное заболевание, но в 1971 году Boehme обнарувает аутососмно-доминантный тип наследования в семье Parry проживающей в New Jersey. Однако полноценное изучение заболеваний данной группы началось с 1980-х, с развитием биохимии и молекулярной генетики.
Уже отмечалось, что данная группа весьма гетерогенна по своим клиническим, патофизиологичсеким, а также генетическим характеристикам, потому весьма затруднительно говорить о частоте встречаемости данного заболевания. Однако, согласно имеющимся данным в США насчитывается порядка 25,000 семей, с установленным диагнозом NCL. Международные данные: в финской популяции встречается с частотой 1:20,000 (NCL1); общемировая распространённость составляет 0,6-0,7 на миллион, 0,46 на 100,000 живых новорожденных (NCL2); 7 случаев на 100,000 живых новорожденных в Исландии. Отмечается наиболее высокая распространённость NCL в Скандинавских странах, особенно в Финляндии (немного более 1 на 100 или 1%).
Липофусцин - мелкий гранулярный золотисто-коричневый пигмент, образованный из фосфолипидов и белков. Состоит из : липиды 20-50% (на 75% - фосфолипиды) белки 30-60%, 9-20% негидролизуемые вещества, а также фрагменты мембран
Липофусцин накапливается в организме животных и человека в норме, по мере их роста и старения. В зависимости от возраста, условий образования и места локализации различается по гистохимическим и ультраструктурным характеристикам, спектрам флуоресценции и поглощения, растворимости в органических растворителях. В цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл из-за недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл.
Цероид - липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов. Содержит нерастворимые в спирте ремнанты окисленных ЛПНП , который способен выдерживать лизосомальный гидролиз в макрофагах.
Механизм образования цероида можно придставить следующим образом: после эндоцитоза липидов с образованием липофагосом, происходит их частичное переваривание во вторичных лизосомах с образованием третичных лизосом, или телолизососм, содержащив вещество, называемое цероидом.
Первоначально, классификация NCL основывается на возрасте манифестации заболевания, а также на симтоматике заболевания. Насчитывала 4 типа заболевания:
Тип I – ранняя детская форма.
Тип II – поздняя детская форма.
Болезнь Бильшовского — Янского.
Тип III – юношеская форма.
Болезнь Баттена — Шпильмейера — Фогта.
Тип IV – поздняя форма.
Болезнь Куфса.
К настоящему моменту классификация дополнена данными генетических исследований и приняла следующий вид:
Данная таблица отражает основные классификационные позиции, на данный момент различают 10 типов NCL, для каждого из которых картированы гены, мутации в которых приводят данному заболеванию. Также отмечен тип наследования, и номер по MIM.
Далее следует характеристика отдельных типов NCL.
1. NCL 1,болезнь Сантавуори-Халтиа, инфантильный липофусциноз.
Заболевание связано с мутацией гена 1р32, ответственного за синтез пальмитоил-протеин тироэстеразу-1, которая удаляет ацильные группы цистеина на липопротеидах ЭПС, в нейронах визуализируется осмиофильные гранулы.
Различают следующие формы заболевания:
- классическая инфантильная.
1968г. – Herbert et al. описал прогрессирующую энцефалопатию у ребёнка из финской семьи.
1973г. – Santavuori et Haltia описали основные клинические и морфологические особенности данной формы ( микроцефалия, гипотония, гипервозбудимость, когнитивные расстройства, зрительная недостаточность, атаксия, экстрапирамидные нарушения, спастичность, миоклонус, потеря светового зрения, потеря моторных и социальных навыков к 2 годам, смерть к 6-13 годам)
- поздняя инфантильная.
1979г. – Becker в Германии описал ребёнка, у которого зрительные и ментальные расстройства начались к 3 годам, с предшествующими миоклоническими приступами. (снижение когнитивных функций, клинически напоминает NCL2, смерть к 10-13 годам).
- ювенильная
1995 г. – описание принадлежит Philippart et al. и Hofman and Taschner.
(потеря зрения и способности к приобретению новых навыков к 5-7 годам, клинически схожа с NCL3, нос поздним началом эпилептических приступов и более ранними моторными нарушениями)
- взрослая форма
2001 г. – Van Diggelen сообщает о 2 сёстрах, с началом NCL1 во взрослом возрасте и установленными мутациями гена РРТ1.
2007 г. – Ramadan et al. был описан случай NCL1 у 24-летней женщины.
(манифестирует к 30 годам, психические нарушения с прогрессирующей когнитивной дисфункцией, атаксия, паркинсонизм, атрофия зрительного нерва, пациенты с данной формой заболевания доживают до 50 лет). Каждая из них характеризуется определёнными фенотипическими особенностями.
В целом клинические признаки данного типа отражены в таблице.
Наследование |
Аутосомно-рецессивное |
Голова |
Микроцефалия, прогрессирующая, постнатальная. |
Глаза. |
Прогрессирующая потеря зрения, атрофия зрительного нерва, редуцированная ЭРГ. |
Конечности. |
Флексорные контрактуры. |
ЦНС. |
Психомоторная дегенерация, гипотония, атаксия, судороги, спастичность, судороги, миоклонус, прогрессирующая атрофия мозга. |
Психика. |
Расстройства сна, депрессия, галлюцинации |
Лабораторная диагностика. |
Цитоплазматические осмиофильные гранулы(GROD), сниженная активность РРТ1. |
Разное. |
Различный образ проявления, различная тяжесть, зависящая от возраста, пациенты с проявлениеямиво взрослом возрасти, также имеют психичсекие расстройства. |
Молекулярная основа. |
Вызвана мутацией в гене РРТ1. |
2. NCL 2, болезнь Jansky-Bielschowsky, поздний инфантильный NCL. (слаид 18)
Мутация гена 11р15.5, ответственного за синтез лизосомльного фермента трипептидил пептидазу 1, отщепляющую трипептиды с N-полипептидного конца. Наиболее выражена экспрессия данного гена в следующих тканях.
Различают следующие формы:
- поздняя инфантильная форма.
1926г. – Hassin принадлежат первые данные о данной форме заболевания.
1957 г. - Seitelberger et al. определяют в литературе 28 случаев.
(манифестирует в возрасте 2-4 лет, эпилептические приступы, снижение когнитивных функций, атаксия, миоклонус, экстрапирамидные расстройства, полная потеря зрения к 4-6 годам, смерть во второй декаде жизни или раньше)
- ювенильная форма
1977г. – данная форма была впервые выделена Andermann et al. , ему же принадлежит описание 17 случает заболевания ( манифестация в 6-8 лет, прогрессирующее снижение когнитивной функции, судороги, атаксия, моторные нарушения, различные нарушения зрения, некоторые пациенты доживают до 40 лет). Синопсис заболевания.
3. NCL 3, болезнь Баттена,болезньВогта-Шпильмейера, болезнь Шпильмейера-Шагрена.
Мутация гена 16р12.1, кодирующего белок, состоящий из 438 аминокислот, и являющийся частью митохондриальной мембраны. Наиболее частым видом мутации данного гена является 1.02-kb делеция. Различают
- ювенильную форму
1904 г. – Баттен впервыеописал пациентов с данным заболеванием.
(прогрессирующее снижение зрение с 4-7 лет, приводящее к полной потере зрения к 10 годам, дизартрия, снижение когнитивных функций, эпилептические приступы, псиические нарушения в виде нарушения социальной адаптации и идентификации, снижение внимания, повышенная агрессия, паркинсонзм, миоклонус, расстройства сна, нарушения пирамидной системы, можечковые нарушения, экстрапирамидные нарушения)
- вялотекущая форму
1995г. – Международное объединение по болезни Баттена сообщает об обнаружениипоциентов с замедленной манифетацией симптомов, характерных для данного заболевания.
(характеризуется потерей зрения до 40 лет, симптоматика сходна с ювенильной формой, однако проявляется в более позднем возрасте).
Клинический синопсис.
Наследование |
Аутосомно-рецессивное. |
Глаза. |
Прогрессирующая потеря зрения (4-10лет), слепота (6-14 лет), пигментозныйретинит, атрофия зрительного нерва, обрывочная ЭРГ. |
ЦНС. |
Психомоторная дегенерация, деменция, миоклонус, паркенсонизм, судороги, дизартрия, церебральная дистрофия. |
Психика. |
Психозы, раздражительность, частая и резкая смена настроения. |
Гематология. |
Вакуолизированные лимфоциты. |
Лабораторная диагностика. |
«Пальцеобразные» и «криволинейные» скопления липопигментов. |
Разное. |
Появляется в 4-10лет, смерть наступает к 20-40 годам. |
Молекулярная основа. |
Мутация гена CNL3. |
4. NCL 4a, болезнь Куфса, NCL взрослых.
Мутация гена CNL4, ещё не картирован. Манифестирует данный тип, как правило, в возрасте 30 лет, однако имеются данные, согласно которым возможна манифестация и в возрасте 11 лет. 1925г. – Куфс впервые описал случай возрослого NCL,с проявлением заболевания в 26 лет и смертью пациента в 34 года.
Выделяют два типа данного заболевания:
тип А (прогрессирующие миоклонические эпилептические приступы, деменция, атаксия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства), и тип В ( деменция, моторные нарушения, атаксия, манифестация возможна и после 50 лет).
Клинический синопсис.
  |
ТИП А |
ТИП В |
Наследование |
Аутосомно-рецессивное. |
Аутосомно-доминантное. |
ЦНС. |
Судороги, миоклонус, атаксия, деменция. |
Судороги, деменция, миоклонус, атаксия, паркенсонизм. |
Психика. |
Зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия. |
Зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия. |
Лабораторная диагностика. |
«Прямолинейные», «пальцеобразные» и «криволинейные» скопления GROD. |
«Прямолинейные», «пальцеобразные» и «криволинейные» скопления GROD. |
Разное. |
Проявляется в 30-40 лет, характеризуется прогрессирующими миоклоническими приступами эпилепсии. |
Проявляется в 40 лет, быстро прогрессирует. Характеризуется деменцией, моторными расстройствами. |
5. NCL 5, поздний инфантильный, финский вариант.
Мутация гена 13q21.1-q32,кодирующего трансмембраннй белок, состоящий из 407 аминокислот.
Первое описание болезни и дано Сантавуори в 1982 г. Он сообщил о 18 финских семьях, в которых имелись больные NCL. Манифестация в возрасте 4-7 лет, течение напоминает NCL2, но более медленное, смерть наступает во второй-третьей декаде жизни.
Клинический синопсис.
6. NCL 6, вариабельный,поздний инфантильный, чешский или индийский вариант.
Мутация гена 15q21-q23, кодирущего мембранный белок, состоящий из 311 аминокислот. 1997 г. – Sharp et al. Описывают 2 семьи с заболеванием, гистологически сходным с CNL2.
Проявление симптомов как правило начинается от 18 месяцев до 8 лет в виде снижения или потери зрения, судорог, потеря моторных навыков к 4-10 годам, смерть во второй-третьей декаде жизни, клинически сходен с NCL2.
КлиническийСинопсис.
7. NCL 7. Заболевание вызвано мутацией в гене 4q28.1-q28.2, кодирующем предположительный лизосомальный мембранный переносчик. 1999 г. – Wheller et al. Описывает пациентов с т.н. турецким вариантом CNL.
2005 г. – Ranta изучает 7 турецких семей с данным заболеванием.
Характеризуется атрофией зрительного нерва, атаксией, миоклоническими судорогами, церебральной и мозжечковой атрофией, расстройствами сна.
Синопсис.
8. NCL 8,поздний инфантильный вариант, турецкий.
Мутация гена 8pter-p22, кодирует трансмембранный протеин, состоящий из 286 аминокислот, локализонный на ЭПР. 1999 г. – Wheeller сообщает об обнаружении 6 пациентов с известным для NCL фенотипом, но не установленным локусом мутации.
Для NCL8 определено 5 различных мутаций, но мисценс-мутация (R24G), приводит к прогрессирующей эпилепсии с задержкой умственного развития (PERM). Соответственно различают:
турецкий вариант позднего инфантильного NCL (проявляется в 3-7 лет, прогрессирующая потеря зрения, судороги, интеллектуальные нарушения, дизартрия, миоклонус, атаксия)
«норвежская» эпилепсия (эпилептические приступы в 5-10 лет, медленное прогрессирующее снижение умственного развития, возможно снижение зрения, некоторые пациенты доживают до 60 лет).
9. NCL 9. Данный тип описан в 2004 году Schulz на 2 сёстрах из Сербии и братьях из Германии. У сёстёр отмечалось снижение зрения, прогрессирующая атаксия и судороги в 4 года. К 10 годам бола утеряна способность к самостоятельной ходьбе. Сходная симтоматика наблюдалась и у 2-х братьев. Снижение когнитивных функций началось с 6 лет, атаксия и регидность отмечались с 9 лет. Младший из братьев умер в 15 лет от пневмонии,а старший, страдавший впоследствии дисфагией и галлюцинациями, скончался в возрасте 19 лет. Предположительно, ген ,мутация которого вызывает заболевание, кодирует белок, участвующий в регуляции активности дигидроцерамид синтетазы.
Синопсис.
10. NCL 10. Врождённый, катепсин-D-дефицитный.
Мутация гена 11p15.5, кодирующий катепсин D. Первые упоминания относятся к 1941 г. Norman и Wood, а также к 1954 г. Brown.
Данная форма описана в 2006 году Steinfeld в группе из 25 детей с не идентифицированным CNL-подобным заболеванием. Характеризуется следующими признаками: микроцефалия, прогрессирующая потеря зрения, эпилептические приступы, эпилептический статус, атаксия, спастичность, регидность, церебральная атрофия.
Диагностика:
Визуальные методы.
МРТ:
CNL1 – слабая церебральная атрофия, прогрессирующая после 4 лет, снижение T2-сигнала в области таламуса, прогрессирующее снижение контурируемости белого вещества на T2, атрофии мозжечка с 3 лет, истончение поясной извилины.
CLN2 – прогрессирующая, особенно субтенториальная, атрофия мозга.
CLN3 – церебральная атрофия, обычно после 15 лет.
CNL6 – распространённая церебральная и мозжечковая атрофия.
ПЭТ:
CNL2 – генерализованный гипометаболизм.
CLN3 – гипометаболизм, раньше в области шпорной борозды.
МРС:
CNL1 – почти полна потеря N-ацетиласпартата, редукция креатин- и холин-содержащих соединений, возрастание миоинозитола, возрастание содержания лактата в сером и белом веществе.
Другие методы.
ЭЭГ:
CNL1 – потеря аттенуации при открывании глаз, сглаживание «веретён сна».
CNL2 – затылочные спайки 1-2 Hz со световым раздражителем.
NCL3 – спайки и медленно-волновые комплексы.
ЭлектроРетиноГрамма:
CNL1(инфантильная форма) – невозможно записать с 3 лет.
CNL1 (ювенильнаяформа) – невозможно записать.
CNL2 - невозможно интерпритировать, в дальнейшем исчезает.
CNL3 – ранные аномалии при регистрации.
Зрительные вызванные потенциалы:
CNL1 – невозможно записать с 4лет.
CNL2 – отмечаются аномалии, но интенсивность сигнала снижается на финальных стадиях.
CNL3 – ранние аномалии при регистрации.
Соматосенсорные вызванные потенциалы:
прогрессерующая аттенуация при всех формах CNL.
Лабораторные методы.
Уровень ферментов:
уровень PPT1 может быть определён в лейкоцитах, культуре фибробластов. PPT1 лимфобласттов <0.2 pmoles/min/mg (норма 1-3). TTP1 может быть измерена в лейкоцитах, культуре фибробластов, приблизительная активность 17,000 micromoles of aminoacids producted per hour per mg of protein. При LICNL активность ниже 4% от нормы.
Для диагностики также применяется ДНК тестирование с определение мутантного гена.
Гистологическое исследование.
CNL1 – пости полное исчезновение кортикальных нейронов.
CNL3 – вакуолизированные лимфоциты, селективный некроз клеток-сателлитов 2 и 3 слоя коры, и потеря пирамидных клеток 5 слоя.
CNL5 – дегенерация нейронов неокортекса и мозжечка, дегенерация 3 и 5 слоёв коры, могоядерные нейроны в 3 слое коры, экстенсивный глиоз, почти полная потеря клеток Пуркинье с глиозом.
CNL6 – потеря нейронов 5 слоя, снижение количества клеток Пуркинье, отсутствие SCMAS в печени, надпочечниках и поджелудочной железе.
CNL8 – дегенерация клеток 5 слоя и нейронов гиппокампа, снижение SCMAS в клетках Пуркинье, чёрной субстанции,не обнаруживается аксональных утолщений и этопии серого вещества.
Дифференциальная диагностика.
Абсансная эпилепсия.
Комплексные парциальные судороги.
Допамин-чувствительная дистония.
Epilepsia Partialis Continua
Атаксия Фридрейха.
Болезнь Халлевордена-Шпатца.
Болезнь Гантингтона.
Ганглиозидоз.
Гиперорнитинемия.
Retinitis pigmentosa.
Синдром Ретта.
Лечение
На данный момент специфической патогенетической терапии не разработано. Лечение симптоматическое (антиконвульсанты), примение антиоксидантов безрезультатно, проводились попытки пересадки костного мозга – данная методика не оказалась действенной.