Студенческий научный кружок
кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ

 

 

   

 
Главная  
Темы докладов  
Научные руководители  
История СНК  
Ссылки  
Фотогалерея  
Форум  

Синдром Айкарди.



Синдром Айкарди ( Aicardi syndrom) -это редкое генетическое заболевание, характеризующееся агенезией мозолистого тела, эпилептическими приступами по типу инфантильных спазмов с ранним дебютом, специфическими лакунарными изменениями на глазном дне, типичными изменениями на ЭЭГ (паттерн «расщепленного мозга»), задержкой психомоторного развития , а также лицевым дизморфизмом.

Мозолистое тело (большая спайка мозга)- представляет собой пласт нервных волокон, соединяющих кору двух полушарий большого мозга . Мозолистое тело формируется между 8-20 неделями гестации. После формирования мозолистое тело продолжает расти, увеличивается его длина и ширина. Перекрест волокон с проникновением из одного полушария в другое начинается на сроке 12 недель гестации.

Агенезия мозолистого тела относится к врожденным структурным нарушениям нейроонтогенеза. Она может быть изолированной, но чаще сочетается с другими врожденными аномалиями мозга - микрогирией, пахигирией, лиссэнцефалией, гидроцефалией. Клинические проявления агенезии мозолистого тела отличаются полиморфизмом: отмечается сочетание дизрафического статуса, умственной отсталости различной степени, эпилептических приступов, двигательных нарушений, и аномалии развития внутренних органов. Агенезия мозолистого тела может быть наследственно обусловлена и может являться результатом спонтанных мутации. Среди представленным в таблице вариантов агенезии мозолистого тела наиболее часто встречающимся и широко освещенным в литературе является синдром Айкарди.

Данные литературы о семейных случаях агенезии мозолистого тела (по I.Young)

Автор и год публикации Тип наследования Основные клинические симптомы Умственная отсталость
Aicardi и соавт., 1965 Х-сцепленный доминантный Инфантильные спазмы, аномалии глаз выраженная
Andermann и соавт., 1972 Аутосомно-рецессивный Прогрессирующая моторная невропатия умеренная
Degem и соавт.,1967 Аутосомный или х-сцепленный Косоглазие, сколиоз выраженная
Kaplan, 1983 Х-сцепленный рецессивный Птоз, болезнь Гиршпрунга выраженная
Menkes и соавт.,1964 Х-сцепленный рецессивный Судороги, спастическая тетраплегия выраженная
Zegler, 1958 Аутосомный или х-сцепленнвй Миоклоническая эпилепсия выраженная
Fraser и Naiman,1984 Аутосомно-рецессивный Судороги, микроцефалия выраженная
Fineda и соавт, 1984 Аутосомно-рецессивный Апноэ, гипотермия выраженная

Историческая справка.

В 1965 году французский невропатолог доктор Жан Айкарди описал 8 клинических случаев сочетания у детей инфантильных спазмов, агенезии мозолистого тела и пигментной дегенерации сетчатки. О таком клиническом случае уже сообщалось в 1949 году и еще тогда он был признан как случай заболевания, отличного от врожденной инфекции. Еще 7 пациентов было описано в 1969 году. И в 1972 году Dennis и Bower ввели термин – Синдром Айкарди. Дальнейшие исследования показали, что и другие аномалии развития вне классической триады симптомов, являются характерными для данного синдрома. Большинство детей имели задержку умственного развития различной степени, аномалии позвоночника и лицевой дизморфизм.

Важно сразу подчеркнуть, что синдром Айкарди не стоит путать с синдромом Aicardi-Goutieres ( или в литературе чаще также синдром Айкарди). Представляет собой прогрессирующую энцефалопатию с дебютом в раннем детском возрасте, сопровождающуюся кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией и хроническим лимфоцитозом СПЖ, с дебютом в раннем детском возрасте, аутосомно-рецессивным типом наследования. Описан в 1984 году. Клинические проявления включают микроцефалию, больные дети постепенно утрачивают приобретенные навыки, развивается раздражительность, наступает спастичность мышц, а так же возникают трудности при приеме пищи.

Распространенность.

Известно приблизительно о 500 случаях синдрома Айкарди во всем мире, особенно большое количество в Японии. Синдром встречается у детей с различной расовой принадлежностью. По недавно проведенным в Швеции исследованиям распространенность синдрома Айкарди составляет от 2 до 15 случаев на 100000 девочек.( В России аналогичные исследования к сожалению не проводились. ) Однако, учитывая фенотипическое разнообразие и диагностические трудности, многие случаи заболевания остаются недиагностированными. Это позволяет пересмотреть данные об истинной распространенности синдрома Айкарди в сторону увеличения, возможно, синдром Айкарди является более частой причиной задержки умственного развития и инфантильных спазмов у девочек, чем считается в настоящее время. На сегодняшний день считается, что заболеваемость синдромом Айкарди среди всех детей с инфантильными спазмами составляет всего около 2-4%.

Генетика.

Тип наследования синдрома Айкарди- доминантный сцепленный с Х-хромосомой, с предположительным локусом Хр22.3. Болеют только девочки. Трое мальчиков, которым был поставлен диагноз – синдром Айкарди имели генотип ХХY (47 хромосом)- синдром Кляйнфельтера [Hopkins и др.,1979, Aicardi 1999]. Для плода мужского пола с генотипом ХY синдром Айкарди является смертельным. За исключением одной пары сестер [ Molina, 1989] все описанные случаи являются спорадическими. Все случаи синдрома Айкарди, вероятно, связаны с новыми мутациями, так как ни одного случая передачи от матери к дочери гена, сцепленного с Х-хромосомой, отвечающего за развитие синдрома Айкарди, не зарегистрировано. Риск рождения в одной семье второго ребенка с синдромом Айкарди- менее 1%. Теоретически, риск передачи мутантного аллеля от женщины с синдромом Айкарди- 50%, однако плод мужского пола, носитель мутантного гена является нежизнеспособным. Таким образом, среди ожидаемого потомства 33%- здоровые девочки, 33%- здоровые мальчики и 33% - девочки с синдромом Айкарди.

Он и его семья пережили ужасный 1811-й голодный год в Мадриде, и эта жестокая проверка на выносливость стала для его жены Хосефы слишком тяжёлой. В июне 1812 года, она умерла, и 66-летний глухой старик остался один в своём доме.

Патогенез синдрома Айкарди в настоящее время неизвестен, связан с генетически детерминированными нарушениями этапа нейрональной миграции.

Патоморфология.

Патоморфологическое исследование головного мозга обычно демонстрирует множественные аномалии развития головного мозга, включающие полную или частичную агенезию мозолистого тела, гетеротопию коркового вещества мозга, аномалии строения извилин головного мозга, наиболее часто по типу микрогирии и гетеротопии, внутрижелудочковые кисты. При микроскопическом исследовании обычно обнаруживается нарушение клеточной архитектоники. При гистологическом исследовании сетчатки отмечается истончение всех слоев клеток, уменьшение числа и калибра сосудов, пигментная эктопия и гиперплазия пигментного эпителия.

Клиническая картина.

Дети, как правило, рождаются внешне здоровыми, с нормальным гестационным возрастом при рождении, без осложнений в пренатальном и интронатальном периоде, и развиваются по возрасту приблизительно до 2-5 (чаще 3) месяцев, когда чаще всего дебютируют инфантильные спазмы. Инфантильные спазмы — это тип эпилептических приступов, представляющих собой массивные миоклонические и(или) тонические, про- и(или) ретропульсивные, симметричные и(или) асимметричные, серийные и(или) изолированные спазмы аксиальной и конечностной мускулатуры. В 97% случаев при синдроме Айкарди наблюдаются флексорные инфантильные спазмы, которые могут быть атипичными, латерализованными. У 42% больных с синдромом Айкарди имеется сочетание инфантильных спазмов с другими видами эпилептических приступов, чаще с парциальными, реже с генерализованными тонико-клоническими. Итак, манифестными симптомами являются инфантильные спазмы либо реже парциальные приступы, дебют эпилептических приступов в 68% наблюдений приходится на первые три месяца жизни, в 23% случаев синдром дебютирует неонатальными судорогами в первый месяц жизни. Судорожные пароксизмы резистентны к проводимой противосудорожной терапии.

Большая часть девочек с синдромом Айкарди имеет резкую задержку психомоторного развития. Но описаны случаи незначительного снижения интеллекта и умеренной задержки развития [Chau et al 2004, Hatlary et al 2004, Prats Vinas etal 2005]. В неврологическом статусе часто отмечается –микроцефалия, мышечная гипотония, возможна односторонняя мышечная гипертония и спастичность, оживленные глубокие сухожильные рефлексы или геми- или тетрапарез [ Aicardi, 2005]. Агенезия мозолистого тела при синдроме Айкарди обычно тотальная, часто сочетается с гетеротопией коркового вещества мозга, атрофией коры, структурной асимметрией полушарий мозга, нормотензивной гидроцефалией, полимикрогирией или пахигирией, хориоидальными кистами и папилломами, вентрикуломегалией, внутримозговыми кистами, синдромом Денди-Уокера. Предполагается, что наличие комплекса аномалий нейрональной миграции даже более специфично для синдрома Айкарди, чем изолированная агенезия мозолистого тела [ Aicardi J., 1996].

Аномалии органа зрения: при синдроме Айкарди описано большое разнообразие аномалии развития глаз. Патогмоничным для данного синдрома является пигментный ретинит, проявляющийся различной степенью снижения остроты зрения (чаще довольно выраженной). Другие описанные аномалии глаз включают микрофтальмию, атрофию зрительного нерва, колобому, катаракту, которые могут быть одно- или двусторонними, или асимметричными.

Скелетные аномалии: отмечаются такие врожденные дефекты, как полупозвонки и отсутствующе ребра, иногда приводящие к выраженному сколиозу у трети пациентов [ Donnenfeld et al, 1989, Menezes et al, 1994].

Челюстно-лицевые аномалии: на сегодняшний день нет описания характерных лицевых симптомов при синдроме Айкарди, но наиболее часто встречающиеся, по данным авторов, наблюдавших 40 девочек с синдромом Айкарди, являются выступающие резцы, вздернутый кончик носа, уменьшенный угол носовой перегородки, редкие латерально расположенные брови ( признаки, проявившиеся у половины пациенток).Аномалии строения лица, описанные ранее в изолированных случаях, включают лицевую асимметрию [ Aicardi 1969], аномалии строения ушных раковин и уплощенную носовую перегородку[ Aicardi 1969, Ohtsuki et al, 1981], гипертелоризм [ Willis and Rosman, 1980], птоз, гипоплазию носа и микрогнатию [Ohtsuki et al, 1981], расщелину верхней губы и неба. Авторы также описали различные кожные поражения (включающее невусы, кожные дивертикулы, гемангиомы, ангиосаркомы) – у 20% пациенток. Пороки развития конечностей ( у 7,5%), включали каптодактилию, проксимальное расположение большого пальца, гипоплазию мизинцев, асимметрию конечностей, единственную поперечную ладонную складку, неполное удвоение большого пальца синдактилию 2 и 3 пальцев стоп.

Клинико-фенотипические признаки у 40 пациентов с синдромом Айкарди.

Признак %
Выступающие резцы 65%
Редкие латеральные брови 42,5%
Кожные поражения 22,5%
Пороки развития конечностей 7,5%

Желудочно-кишечный тракт: гастроезофагальный рефлюкс, запоры, диарея и трудности с кормлением.

У пациентов с синдромом Айкарди увеличена частота случаев опухолей. Чаще всего это папиллома сосудистых сплетений, так же описаны гемангиома, ангиосаркома, гепатобластома, полипоз кишечника, эмбриональные карциномы.

Рост. Темп роста замедляется в возрасте 7-10 лет и соответствует 5 центилю и ниже, увеличение веса также замедляется к этому возрасту до 25 центиля и ниже.

Эндокринная система. Возможно раннее наступление половой зрелости или задержка полового развития.

Критерии диагноза.

Классическое описание синдрома Айкарди включает триаду симптомов: агенезия мозолистого тела, инфантильные спазмы, пигментный ретинит. Однако, синдром Айкарди, как считается в настоящее время, является более сложным заболеванием, включающим дополнительные неврологические и экстраневральные симптомы. На этом основании были предложены модифицированные диагностические критерии синдрома Айкарди.

Модифицированные диагностические критерии синдрома Айкарди.

Классическая триада Главные признаки Дополнительные признаки
Агенезия мозолистого тела Пороки развития коры головного мозга ( чаще всего полимикрогирия ) Выступающие резцы со вздернутым кончиком носа и редкими латеральными бровями
Пигментный ретинит Перивентрикулярная и субкортикальная гетеротопия Пороки развития сосудов или злокачественные сосудистые опухоли
Инфантильные спазмы Кисты вокруг III желудочка и/или сосудистого сплетения Аномалии позвонков и ребер
  Колобома диска зрительного нерва Микрофтальмия, структурная асимметрия полушарий и ЭЭГ типа «расщепление мозга»( “Split-brain” EEG )

Для постановки диагноза синдром Айкарди необходимо присутствие всех трех классических симптомов или двух классических плюс, по крайней мере, два главных или дополнительных признака [Sutton et al 2005] .

Диагностика.

До настоящего времени не существует специального лабораторного диагностического теста или исследования, которое бы позволило поставить диагноз синдрома Айкарди. Для этого необходимо: неврологический осмотр, офтальмоскопия, ЭЭГ, МРТ с контрастом и/или без, рентгенограмма скелета.

На МРТ можно обнаружить агенезию мозолистого тела, асимметрию полушарий коры, гетеротопию коркового вещества, внутримозговые кисты, папиллому сосудистых сплетений и тд.. Аксоны коры, которые в норме должны перекрещиваться, при его агенезии не формируются и соответственно не идентифицируются при нейровизуализации.

Агенезия мозолистого тела позволяет боковым желудочкам распространиться вверх, во фронтальное и париетальное белое вещество. Это состояние именуется верхней транслокацией боковых желудочков в лобно-теменные регионы мозга. Аналогичное смещение вверх претерпевает и III желудочек , что является одним из нейрорадиологических маркеров агенезии мозолистого тела. Увеличенный III желудочек, выдвигаясь вперед и вверх, раздвигает передние рога боковых желудочков, при сопутствующей гидроцефалии объем желудочков увеличивается, задние рога расширяются и изгибаются по направлению к средней линии (форма «ухвата»). Вероятно отсутствие поддерживающей функции мозолистого тела является основой для типичной черты агенезии мозолистого тела - расширения полушарий, III желудочка и Монроева отверстия.

Типичные изменения на ЭЭГ в виде гипсаритмии, характерные для инфантильных спазмов встречаются далеко не у всех больных. Наиболее характерные изменения приступной ЭЭГ заключаются во вспышках нерегулярных быстрых и медленных волн продолжительностью от 3 до 6 секунд, которые перемежаются некоторым уплощением основного ритма в течение 5-20 секунд, причем изменения не синхронизированы по полушариям. На ЭЭГ – феномен «расщепленного мозга» (“Split-brain”). Так как практически у половины (42%) пациентов инфантильные спазмы сочетаются с другими видами эпилептических приступов, то данные ЭЭГ могут быть противоречивы.

При офтальмоскопии обнаруживаются белого, или желто-белого цвета, хорошо отграниченные, круглые депигментированные участки.

Пренатальная диагностика.

Пренатальное молекулярно-генетическое исследование (ДНК диагностика) –пока что невозможно , так как ген точно не выявлен.Тем не менее, даже без ДНК-анализа при синдроме Айкарди возможна пренатальная диагностика с помощью ультразвукового исследования. Применяя методику ультразвукового сканирования плода во внутриутробном периоде на ранних сроках гестационного развития можно выявить агенезию мозолистого тела. Так же можно выявить некоторые другие аномалии, такие как внутримозговые кисты. Таким образом, ультразвуковой и , возможно, другие активно разрабатываемые в последние годы методы нейровизуализации (такие как МРТ плода) могут позволить заподозрить синдром Айкарди еще в пренатальном периоде.

Прогноз при синдроме Айкарди,как правило, серьезен в связи с выраженной умственной отсталостью и резистентным характером судорог. Часть детей (до 25%) погибает в первые годы жизни. Из выживших детей только 25% самостоятельно ходят и только 50% имеют навыки самообслуживания. Продолжительность жизни очень вариабельна, в зависимости от степени выраженности симптомов. Средняя продолжительность жизни по разным данным составляет от 8,3 до 18,5 лет. Но имеются сведения о женщине 32 лет с синдромом Айкарди, а так же 49 лет с умеренной формой синдрома.

Дифференциальный диагноз.

1)Агенезия мозолистого тела, изолированная или сочетанная с другими врожденными аномалиями.

2)Инфантильные спазмы (синдром Веста), которые встречаются у большинства девочек с синдромом Айкарди, но не являются специфичными для этого синдрома. Могут встречаться при других врожденных синдромах, нарушениях метаболизма и хромосомных болезнях.

3)Нарушения нейрональной миграции - полимикрогирия, гетеротопия, лиссэнцефалия, которые так же могут быть изолированно или как часть синдрома.

Лечение.

Лечение синдрома Айкарди не разработано в настоящее время. Применяется симптоматическое лечение. Основная стратегия терапии- купирование инфантильных спазмов, которые зачастую резистентны к АЭП, лечение их сложное и эффективность его невелика. Применяют различные медикаменты в максимально высоких дозах.

Стартовая терапия начинается с вигабатрина (сабрил) – 50-100мг/кг/сут и вальпроатов (депакин-сироп)- 50-100мг/кг/сут. При частых приступах назначают комбинации АЭП с бензодиазепинами (клоназепам) -0,25-2мг/сут, или фенобарбиталом(5-15мг/кг/сут), а так же может быть введен суксилеп 15-30мг/кг/сут.

Альтернативным методом является применение кортикостероидных гормонов (АКТГГ, синактен-депо в/м, дексаметазом,преднизолон –per os) и Ig (октагам). Средняя дозировка преднизолона 1-2,5мг/кг/сут с последующим переходом на минимальную поддерживающую дозу. Гормоны назначают в сочетании с базовыми АЭП.

В качестве паллиативного хирургического лечения возможно использование стимуляции блуждающего нерва. Так как костно-мышечные дефекты могут приводить к сколиозу, для его предотвращения используется физиотерапия, лечебная физкультура, возможна хирургическая коррекция.

Несмотря на то, что синдром Айкарди является столь редким заболеванием, в интернете существует ВЕБ-сайт, целиком посвященный этому синдрому на английском, немецком, итальянском, французском, португальском языках (www.aicardisyndrome.org).

Семьям детей с синдромом Айкарди предоставляется возможность больше узнать о синдроме, о новых научных открытиях, познакомиться с другими семьями, обменяться идеями и опытом и получить полезные советы от родителей и специалистов. Так же на сайте регулярно размещается информация о благотворителях конференциях и концертах, которые организует и финансирует Фонд Айкарди.



Список литературы.

1. «Неврология детского возраста» А.С. Петрухин ,Москва «Медицина» 2004
2. «Синдром Айкарди. Агенезия мозолистого тела, флексорные инфантильные спазмы, иакулодистрофия»-Л.О.Бадалян, М.И.Медведев, А.И.Берестов.Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова т.95,№5, с.87-90.
3. «Дисгенезии мозга» автореферат , А.С.Петрухин ,1988
4. «Вопросы об агенезии мозолистого тела» Н.А.Черноусов,1988,т.1, с.205-208
5. «Детская неврология и нейрохирургия» Гескилл С.,1996.
6. «Наследственные болезни нервной системы» Вельтищев Е.Ю, Темин П.А.,М.1998
7. OMIM
8. Facial and physical features of Aicardi syndrome: infants to teenagers. Sutton VR, Hopkins BJ, Eble TN, Gambhir N, Lewis RA, Van den Veуver IB.
American Journal of Medical Genetics 2005, 138A(3):254-258

9.www.aicardisyndrome.org.
10. «PATHOGNOMONIC CHORIORETINAL LACUNAR LESIONS IN AN INFANT WITH AICARDI’S SYNDROME» Avenida Menéndez Pelayo, 65
11.http://www.genetests.org/

 

 


Поиск по сайту:

Книга предложений

староста кружка: Ткаченко Ольга

webmaster:         Головков Виталий   

 

Сайт создан в системе uCoz